1972年，Shioiri, T.等人首先报道了利用DPPA通过羧酸-磷酸混酐进行酰胺化【J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203.】。但是还没有利用此方法进行大量合成的报道，可能与此试剂相对昂贵，易爆和高毒有关。多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl)。 

另外有更加适合放大的制备羧酸-磷酸混酐的试剂被发现，如正丙基膦酸酐(T3P)和乙基甲基次膦酸酐(EMPA)，下面作详细介绍。

正丙膦酸酐，通常被称为T3P，是在1980年作为肽偶联剂被开发出来的【Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 133.】。在过去的十年中，这种试剂已经实现了大规模制备酰胺【(a) Synthesis 2013, 45, 1569. (b) Synlett 2000, 1369. (c) Synlett 2007, 1328.】。

T3P有以下优点：一、毒性低(LD50>2000 mg/kg);二、稳定好可以长期保存;三、操作方便(50%的有机溶剂溶液，如EtOAc, DMF或MeCN都可以买到);四、水溶性副产品很容易被提取到水中;五、对于含有α-手性中心的羧酸底物，T3P可以很好的抑制差向异构化。

乙基甲基膦酸酐(EMPA)在大规模酰胺化反应中远不如T3P常见【Tetrahedron 1995, 51, 12047】。但EMPA对水解的稳定性增强，允许在水中合成肽。然而，其相对较高的毒性(LD50 = 7 mg/kg)和需要从药物中进行清除，导致该试剂在工业大规模生产上的使用受到限制。用EMPA活化酸的机理与用T3P相似。

反应实例

T3P was dosed to a mixture of acid, amine, and pyridine in 2:1 v/v MeCN/EtOAc. This solvent ratio, upon quenching with 0.5 M aqueous HCl, provided the direct-drop crystallization of free base amide 112 (34.1 kg, 88% yield) with high purity (>99% achiral, 0.5% ent-112) and purging of pyridine, excess aminonicotinate 111, andT3P byproducts to the mother liquor。